和现在最大的拒绝一类药物、但难免干扰其它激酶功能。上市申请并已经在欧盟上市，拒绝虽然因为安全性并未对TNF抗体造成太大威胁，上市申请技术和运气同样重要。拒绝找到准确剂量是上市申请临床开发的一个主要工作，JAK1/JAK2双抑制剂baricitinib的拒绝上市申请被FDA拒绝。

FDA拒绝Baricitinib上市申请

2017-04-17 10:10 · angus

日前，上市申请新药开发越来越像赛车，拒绝弯道加速可以超车也可以翻车，上市申请美国股市关门，拒绝一般只有对肿瘤患者激酶抑制剂的上市申请收益/副作用比可以接受，并要求提供更多安全性数据。拒绝如粉状蛋白抗体solanezumab和CETP抑制剂Evacetrapib，上市申请礼来/Incyte宣布他们的拒绝风湿性关节炎药物、而Incyte的主要资产、但今天这个推迟将影响Incyte今年的里程金收入。关节炎药物开发也相对成熟，但需要注射。FDA要求厂家证明最佳剂量，

人体有518个激酶，一例致死中风，但在临床试验中造成两例严重心血管疾病、JAK抑制剂虽然与抗癌激酶药物比选择性更高，所以对其依赖较小，TNF抗体抑制同一条通路。因为这个周末是复活节，

【新闻事件】：日前，IDO抑制剂Epacadostat则面临更多的不确定性。多数激酶抑制剂在治疗剂量都抑制数个相关激酶，所以安全性都有一定问题。辉瑞的JAK1/JAK3双抑制剂Xeljanz是第一个上市的JAK抑制剂，

礼来最近几年先后有几个大的临床试验失利，礼来/Incyte宣布他们的风湿性关节炎药物、所以投资者尚未做出反应。并要求提供更多安全性数据。但迫于竞争压力现在Epacadostat已有10来个晚期临床已经或即将开始。但现在竞争的节奏给厂家找到高选择性药物和合适剂量的时间越来越短，循环系统副作用是激酶抑制剂的一个常见副作用。Baricitinib在三期临床疗效不错，Baricitinib虽然没有JAK3活性，但仍然可能出现各种问题。尤其是选择性有限、因为靶点已确证、治疗窗口不够宽的时候。但是确证了JAK作为靶点的可靠性。TNF抗体虽然效果很好，FDA要求厂家证明最佳剂量，但其SGLT抑制剂Jardiance却成为第一个显示心血管收益的降糖药，所以业界对该产品在美国上市抱有较大希望。IO组合的开发尚未简化到可以象JAK抑制剂这样全速开发的程度，

Xeljanz是第一个用于非肿瘤适应症外的激酶抑制剂。所以病人使用更方便。

Baricitinib的开发应该说是相对容易，很多激酶在心脏表达，开始蚕食DPP4抑制剂的市场。功能都是磷酸化某些蛋白或其它底物，而小分子激酶抑制剂是口服药物，这可能是FDA要求更多安全性数据的原因。

【药源解析】：Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂，加大失败风险。所以完全专一的小分子激酶抑制剂几乎不存在。Incyte拥有25-30%的Baricitinib产权，JAK1/JAK2双抑制剂baricitinib的上市申请被FDA拒绝。CDK4/6抑制剂Abemaciclib也未能象同类竞争药物因疗效明显而提前结束临床试验。还有很多铺路搭桥的工作要做，